IDH突变型胶质瘤的基因组谱系:MYCN扩增的IDH突变型星形细胞瘤预后最差
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研究背景：
IDH突变的星形细胞瘤 (A-IDH突变)和IDH突变及1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤 (O-IDH突变)是继IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)之后，第二和第三种最常见的成人弥漫浸润性胶质瘤。O-IDH突变含IDH突变、1p/19q共缺失，还可携带CIC和（或）FUBP1突变、TERT启动子突变、MGMT启动子突变。IDH突变的星形细胞瘤通常含有ATRX及TP53突变。但是，这些基因在O-IDH突变、A-IDH突变的胶质瘤中出现频率还不清楚。首先，本研究旨在阐明CIC和FUBP1的突变率和突变类型；第二，旨在探索混合性少突星形细胞瘤是否存在；第三，我们研究了成人型弥漫性胶质瘤的预后因素。最后，我们通过文献复习探索为什么IDH1突变不是弥漫性胶质瘤的唯一驱动因素，而是通常伴随着抑癌基因和端粒维持机制的突变。
研究方法：
收集2018.7-2022.9期间首尔国立大学医院(SNUH) 169例，包括74例O-IDH突变 (70名患者)和95例A-IDH突变 (90名患者)。当排除复发病例后，原发性IDH突变的星形细胞瘤比原发性少突胶质细胞瘤多18%(59% Vs 41%)。根据2021年中枢神经系统分类第5版进行整合诊断。
表1. IDH突变少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤流行病学总结和免疫组化结果
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使用NGS（脑肿瘤靶向组合DNA/RNA基因panel)、IHC（ATRX、GFAP、IDH1 R132H、Ki-67、H3K27M、p53）、MSP技术（MGMT启动子甲基化）、甲基化分析及生存分析进行研究。
研究结果：
1：IDH突变和1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤分子研究
表2.少突胶质细胞瘤基因谱系
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图1. (A) IDH突变星形细胞瘤(n = 95)和(B)少突胶质细胞瘤(n = 74)的热图。对来自5名IDH突变星形细胞瘤及4名少突胶质细胞瘤中依次切除的18个肿瘤进行了两次NGS检测
2：IDH突变型星形细胞瘤分子研究
表3. IDH突变型星形细胞瘤的基因改变
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表4. 11例ATRX未缺失的IDH-突变的星形细胞瘤基因谱系。
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3：用DNA甲基化谱系研究组织学和遗传学上易混淆的病例
尽管大多数O-IDH突变病例不难诊断，但在我们的研究中，2.7% (2/74)的O-IDH突变病例和1.1% (1/95)的A-IDH突变病例在基因图谱和形态学方面表现出混淆(图2、3和4)。所有三个病例都有TP53突变，以及O-IDH突变的经典基因组特征（1p/19q-共缺失，TERT启动子和CIC突变）。前两例组织病理学为少突胶质细胞瘤样形态，伴有小肥胖星形细胞或胶质纤维少突胶质细胞。另外一例患者最初组织病理学为CNS WHO2级的星形细胞瘤，但进展为CNS WHO3级，细胞核为圆形的模棱两可的形态学。
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图2. TP53突变的少突胶质细胞瘤，CNS WHO3级。(A)肿瘤显示煎蛋样单一圆形细胞，具有纤细毛细血管。(B)一些肿瘤细胞具有嗜酸性胞浆，与小肥胖星形细胞和胶质纤维少突胶质细胞一致。(C–E)该肿瘤细胞IDH1阳性，ATRX未缺失，vimentin阴性。(F)从甲基化谱获得的拷贝数变化图显示1p/19q共缺失和染色体4、9、14和18染色体缺失(1个拷贝)。另外，FUBP1(剪接突变，247-1G>A，VAF 36.8%；剪接突变，1105-1G>A，40.99%)，TERT启动子突变(C228T)和MGMT启动子甲基化(A，G H&E，C ATRX IHC，D vimentin IHC，E CNV图， C–D 50微米，B 25微米)。
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图3. 第二例TP53突变的少突胶质细胞瘤，CNS WHO 3级。(A)肿瘤显示具有微血管增生的煎蛋样单一圆形细胞。(B)一些肿瘤细胞具有多形性和深染的细胞核(箭头)和丰富的嗜酸性胞浆。这张照片因为附近有钙化略显模糊。(C，D)肿瘤细胞IDH1 (H09)和P53阳性。(E)从甲基化谱获得的拷贝数变化图代表1p/19q共缺失(一个拷贝缺失)。此外，还存在CIC (p.R1124W，VAF: 85.1%)，TERT启动子(C250T)，TP53 (p.R175H，VAF: 26.1%)突变和MGMT启动子甲基化(A，B H&E，C IDH1 IHC，D p53 IHC，E CNV图， A-D 50微米以下)。
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图4. 1p/19q共缺失的星形细胞瘤，IDH突变型。该患者复发了两次。(A，B)最初肿瘤为弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型。(C，D)第二次复发肿瘤显示出单一圆形的形态学变化，具有IDH1阳性的圆形细胞核。(E，F)复发肿瘤细胞H3K27me3缺失，vimentin阴性，也见于少突胶质细胞。(G)拷贝数变异图显示了1p/19q-共缺失、11号染色体获得和9p/18/22缺失。该肿瘤还具有CIC突变(p.H264R，VAF: 83.0%)，TERT启动子突变(C228T)，和TP53突变(p.G224*，VAF: 85.7%)，和MGMT启动子甲基化(，A，C: 25，B，E，F: 50，D: 100微米)。
4：生存分析
对A-IDH突变患者的OS和PFS进行Kaplan-Meier生存分析，结果显示，随着分级的增加，生存率显著下降(图5A，B)。A-IDH突变患者中，具有CDKN2A/2B纯合缺失或MYCN扩增的的存活率显著低于没有这两种基因改变的(图5C–F)，这些结果符合以前的研究以及cIMPACT-NOW更新5。然而，在我们的研究中，A-IDH突变患者中，PDGFRA扩增和PTEN缺失并不影响患者的生存率(图6A-D)。这些参数的HR和p值见图7。O-IDH突变未提示具有显著风险比的参数。
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图5. (A，B)总体和无进展生存期(OS和PFS)随着A-IDH突变分级的增加而显著恶化。(C，D) OS和PFS在MYCN扩增和(E，F) CDKN2A/2B纯合性缺失的A-IDH突变患者中明显较差。
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图6. (A，B) PTEN缺失和(C，D) PDGFRA扩增不影响OS和PFS。
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图7. IDH和IDH不同等级和基因改变的风险图。在A-IDH突变中，分级和CDKN2A/2B显著相关，MYCN扩增肿瘤也有统计学意义，但PTEN缺失和PDGFRA扩增对A-IDH突变的生物学行为没有影响。在O-IDH突变中，分级越高HR越高，但在本研究中无统计学意义。(OS总生存率、N例数、HR风险比、MVP微血管增生)。
研究结论
在A-IDH突变中，MYCN扩增和/或CDKN2A/2B纯合缺失的患者比没有这些基因改变的患者预后更差，MYCN扩增的A-IDH突变显示预后最差。然而，在O-IDH突变中没有预后相关基因变异。在组织病理学或遗传学不明确的情况下，甲基化谱系分析可用作避免NOS或NEC(未在别处分类)诊断以及肿瘤分类的客观工具。采用组织病理学、基因改变和甲基化谱的整合诊断，作者没有发现一个真正的混合性少突星形细胞瘤病例。除了CDKN2A/2B纯合性缺失，MYCN扩增应加入到CNS WHO 4级A-IDH突变的基因改变标准中。
本文由段焕利医生摘译、王雷明医生校审
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